Ghekiere, da AG Insurance-Soudal, aproveitou as montanhas nos 166,4 quilómetros de Champagnole a Le Grand-Bornand e, depois de ter assumido a camisola de bolinhas de melhor trepadora na sexta-feira, afastou-se de um grupo de fuga para vencer a etapa.
"Não tenho palavras, acho que estou a sonhar, é uma loucura", disse Ghekiere.
Maeva Squiban, de França, ficou em segundo lugar, a um minuto e 15 segundos da vencedora, mesmo à frente da atual campeã Demi Vollering.
Um grupo de seis ciclistas separou-se antes da segunda de cinco subidas classificadas, mas Ghekiere, vencedora da classificação de montanha no Giro d'Italia Donne no mês passado, mostrou a sua força nas subidas para os derrubar um a um.
Niewiadoma continuou a impressionar e, a um quilómetro da meta, atacou a partir do pelotão e só Vollering conseguiu acompanhar o ritmo. Embora a neerlandesa tenha ultrapassado Niewiadoma na chegada, a polaca manteve a liderança da geral.
Vollering perdeu a camisola de líder na quinta etapa, depois de ter perdido tempo numa queda perto da meta, e é oitava na classificação, a um minuto e 15 segundos de Niewiadoma.
Niewiadoma, que terminou em terceiro lugar nas duas edições anteriores do Tour, tem uma vantagem de 27 segundos sobre a holandesa Puck Pieterse, com a francesa Cedrine Kerbaol a mais 10 segundos.
A última etapa de domingo tem 149,9 quilómetros e vai de Le Grand-Bornand até à estância de montanha de Alpe d'Huez.