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De Bruyne saiu a mancar no início da vitória do City sobre o Burnley (3-0) para abrir a temporada da Premier League na sexta-feira.
O jogador de 32 anos tinha sofrido uma lesão semelhante na final da Liga dos Campeões, há pouco mais de dois meses, quando o City derrotou o Inter de Milão e se sagrou campeão europeu pela primeira vez.
"É uma lesão grave", disse Guardiola antes do jogo da Supertaça da UEFA entre o City e o Sevilha, em Atenas. "Temos de decidir se vamos operar ou não".
E acrescentou: "A cirurgia penso que será de três ou quatro meses".
De Bruyne junta-se a uma lista de jogadores de alto nível que caíram no início da nova campanha. Christopher Nkunku, do Chelsea, teve de ser operado ao joelho devido a uma lesão contraída num relvado de má qualidade durante um amigável de pré-época em Chicago.
O novo defesa do Arsenal, Jurrien Timber, que custou 40 milhões de libras (50 milhões de dólares), e os jogadores do Aston Villa Tyrone Mings e Emi Buendia, sofreram lesões no ligamento cruzado anterior.
"Na minha primeira pré-época com o Barcelona, tivemos 25 dias de preparação antes do primeiro jogo, que era uma eliminatória da Liga dos Campeões. Esta época tivemos quatro ou cinco dias antes do primeiro jogo", acrescentou Guardiola.
"Vejam-se todas as lesões de ligamentos cruzados que se registaram em todas as grandes ligas neste início de época. Os jogadores não descansam nem física nem mentalmente. Obrigam-nos a viajar para a Ásia ou para a América por motivos de interesse do clube e a jogar jogos muito difíceis em campos maus e os jogadores lesionam-se, ou vão lesionar-se, porque não têm estes 25 dias para se prepararem", criticou.
O City já perdeu dois dos seus mais poderosos jogadores de ataque da época passada, uma vez que Ilkay Gundogan foi para o Barcelona e Riyad Mahrez partiu para o clube saudita Al-Ahli.
Os campeões ingleses têm sido associados a uma transferência de Lucas Paqueta, do West Ham, mas Guardiola recusou-se a dizer se agora serão forçados a ir ao mercado de transferências para um médio ofensivo.
O técnico ainda conta com jogadores como Phil Foden e Julian Alvarez, mas disse que o conjunto de habilidades de De Bruyne é "insubstituível".
"Kevin tem qualidades específicas. Perdê-lo durante muito tempo é muito difícil para nós. Ao mesmo tempo, temos de olhar para a frente. As capacidades do Kevin são insubstituíveis, mas temos jogadores com talentos diferentes", rematou.