Messi abriu o marcador aos 23 minutos, marcando o seu 10.º golo no torneio inaugural com um remate de longe que passou por vários defesas e entrou no canto superior esquerdo da baliza.
Fafa Picault, doNashville, empatou para a equipa da casa aos 57 minutos, e ambas as equipas estiveram muito perto de chegar à liderança numa segunda parte de grande emoção, mas o marcador não se mexeu mais e foi preciso encontrar um vencedor na marca dos 11 metros.
No desempate por penáltis, o guarda-redes do Nashville, Elliot Panicco, errou o último remate da noite e deu ao Inter Miami, que entrou para a liga em 2020, o primeiro troféu.
Os companheiros de equipa de Messi, cheios de alegria, atiraram o argentino ao ar, enquanto o coproprietário do Miami, David Beckham, erguia os punhos acima da cabeça em sinal de triunfo.
"É uma grande honra participar na nossa primeira vitória numa final", disse o guarda-redes do Miami e homem do jogo Drake Callender, que defendeu dois remates no desempate e converteu o seu próprio penálti: "É surreal e muito emocionante. Esta equipa trabalha tão arduamente dia após dia e chegar ao fim... é espantoso ver a garra e a convicção. É algo especial e sinto-me abençoado por fazer parte disso".
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O Inter Miami tem o pior registo da MLS esta época, mas a chegada de Messi provocou uma explosão ofensiva, com a equipa a marcar 22 golos nos últimos sete jogos.
O troféu é o 44.º de Messi, um recorde a nível mundial. O sete vezes vencedor da Bola de Ouro foi eleito o melhor jogador do torneio, que inclui equipas da MLS e da Liga MX.
"Foi um jogo apertado para ambas as equipas, qualquer uma poderia ter vencido", disse o treinador do Miami, Gerardo "Tata" Martino: "Terminou empatado e achei que o empate era justo. E, obviamente, acabou nos penáltis, o que exige muita calma, grande capacidade do guarda-redes, e nós ganhamos o jogo."
O clube de Miami, que nomeou Martino como técnico no mês passado e contratou os ex-companheiros de Barcelona de Messi, Jordi Alba e Sergio Busquets, também garantiu uma vaga na Liga dos Campeões da CONCACAF com a campanha na Taça das Liga.
"Não estávamos bem antes e tivemos de incorporar muitos jogadores novos. Estou muito impressionado com a forma como nos unimos", explicou Martino,