Recorde as principais incidências da partida
Tsitsipas - que sofreu uma derrota surpreendente para Nishikori em Montreal, em agosto - lutou durante dois sets apertados para vencer por 7-6 (8/6), 6-4.
"Estou contente com a vitória", disse Tsitsipas no court, acrescentando que tinha mostrado "grande espírito de luta" no final.
"Estou satisfeito por ter conseguido ultrapassar o obstáculo de Kei".
O grego, que chegou a ocupar o terceiro lugar do ranking mundial, saiu do top 10 da ATP nos últimos meses, ocupando atualmente o 12.º lugar.
A derrota em agosto para Nishikori, que já foi número quatro do mundo, mas estava classificado em 576.º lugar no início do torneio de Montreal, motivou o fim da ligação do grego com o pai, seu treinador, depois de o ter criticado publicamente.
"Queria dar luta e queria mostrar que posso ir lá e fazer um bom jogo contra (Nishikori)", disse o jogador de 26 anos na sexta-feira.
O jogo foi muito disputado, com o primeiro set a terminar com um tie break que podia ter caído para qualquer um dos lados.
No segundo set, Nishikori, de 34 anos, que tem sido atormentado nas últimas temporadas por lesões, precisou de uma pausa para assistência médica. Apesar do incentivo do público, nunca recuperou o ímpeto e Tsitsipas ganhou quatro dos últimos cinco jogos para fechar o encontro.