A japonesa Osaka, que conta com os US Opens de 2018 e 2020 entre os quatro títulos do Grand Slam, regressou à competição em janeiro após o nascimento da sua filha e avançou para a terceira ronda ou melhor em quatro eventos WTA 1000 esta época.
A canadiana Andreescu, campeã em 2019, voltou à ação este ano depois de ter estado ausente nove meses devido a uma lesão nas costas e chegou à terceira ronda do Open de França no regresso.
Para o suíço Wawrinka, que ganhou o mais recente de três títulos do Grand Slam no Open dos Estados Unidos de 2016, o wildcard permite-lhe fazer a sua 72.ª aparição no sorteio principal num dos Grand Slams, o que o coloca em quinto lugar na lista de todos os tempos.
O austríaco Dominic Thiem, campeão em 2020, que anunciou este ano que se vai retirar após a época de 2024 devido a uma lesão no pulso, também recebeu um wildcard.
O US Open realiza-se de 26 de agosto a 8 de setembro em Nova Iorque.